圖片來源：http://www.ascpt.org/Meetings/Annual-Meeting

FS-1502由狗万醫藥控股子公司上海狗万醫藥產(chan) 業(ye) 發展有限公司（“狗万醫藥產(chan) 業(ye) ”）開發，屬於(yu) 新一代定點偶聯裂解型抗體(ti) 偶聯藥物，在單抗輕鏈末端定點偶聯連接子和細胞毒素，擬用於(yu) 治療HER2陽性的晚期乳腺癌及晚期惡性腫瘤，目前進展順利，多個(ge) 瘤種在2/3期階段推進。

ADC藥物的群體(ti) 藥動學模型開發的獨特之處在於(yu) 通常包含兩(liang) 種分析物（結合抗體(ti) 、毒素分子），兩(liang) 種分析物的藥動學數據可以整合一體(ti) 化建模。狗万醫藥基於(yu) FS-1502正在開展的I期臨(lin) 床試驗數據對結合抗體(ti) FS-1502和遊離毒素MMAF進行了一體(ti) 化的兩(liang) 種分析物的群體(ti) 藥動學建模分析，係統評估了結合抗體(ti) FS-1502和遊離毒素MMAF的藥動學特征以及影響模型的協變量因素。

FS-CY1502-Ph1-01研究是一項在HER2表達晚期惡性實體(ti) 瘤患者中的劑量探索研究，及在HER2陽性局部晚期或轉移性乳腺癌患者中的劑量擴展的I期臨(lin) 床研究，劑量範圍是0.1 mg/kg到3.0 mg/kg每三周或者四周給藥一次。基於(yu) 該研究74例患者的結合抗體(ti) FS-1502和遊離毒素MMAF的血清PK數據，采用非線性混合效應模型（NONMEM^®）以及含個(ge) 體(ti) 間變異-殘差變異交互作用的一階條件估算方法（FOCEI）建立群體(ti) 藥動學模型。該分析采用了連續兩(liang) 步法，第一步先對FS-1502的PK數據進行基礎模型建立和協變量篩選，第二步納入MMAF濃度數據建立並優(you) 化MMAF的基礎模型和協變量模型。為(wei) 了探索影響藥物暴露的因素，對年齡、體(ti) 重、白蛋白、血紅蛋白、肝酶、肌酐清除率、腫瘤負荷、HER2評分、ECOG狀態、腫瘤轉移狀態、抗藥抗體(ti) 等協變量進行了評估。

FS-1502的藥代動力學特征在1 mg/kg以上趨近線性，穩態下的終末半衰期約為(wei) 4-5天，與(yu) 已上市同類ADC產(chan) 品近似。遊離的MMAF血清峰濃度很低，小於(yu) 1 ng/ml，每三周給藥一次的結合抗體(ti) 和遊離MMAF蓄積均很少。FS-1502最終采用二房室，線性和時間依賴性非線性消除模型，納入的協變量為(wei) 體(ti) 重和白蛋白，其中體(ti) 重對線性清除率CL有顯著影響，白蛋白對中央室分布容積V1有顯著影響。遊離MMAF最終采用一房室，線性消除模型，其生成速率假設受FS-1502的蛋白降解和解離速率的控製，並受每次給藥後隨時間呈指數下降的藥物抗體(ti) 比率(DAR)項的調節，納入的協變量為(wei) 白蛋白，對DAR下降指數RATE有顯著影響。FS-1502藥動學個(ge) 體(ti) 間變異較小。

群體(ti) 藥動學模型首次係統機製的表征了FS-1502單次和多次給藥後FS-1502和遊離MMAF在人體(ti) 的藥代動力學特征，建模結果支持FS-1502依據體(ti) 重的給藥方式。基於(yu) 本次群體(ti) 藥動學建模結果的暴露-效應關(guan) 係（ER）分析為(wei) FS-1502關(guan) 鍵臨(lin) 床試驗劑量選擇提供關(guan) 鍵依據。

結合抗體(ti) FS-1502（ADC）和遊離毒素MMAF一體(ti) 化群體(ti) 藥動學建模示意圖

協變量對FS-1502按照體(ti) 重給藥後ADC穩態PK參數的影響

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